本作の主人公は、前作『SEED』の主人公キラ・ヤマトからシン・アスカに変更されている。しかし、シンが主役という設定とは裏腹に序盤の段階で実質アスランを中心とした話がメインであり、途中からシンがメインの話は増え始めたものの、後半もシンよりキラ、アスラン中心に描写される回が大半となり、シンの主人公としての存在感が希薄化した。

物語が進むにつれキラが主人公であるかのように見受けられる演出も増えていった。オープニング映像のタイトルバックでは、全4クール（1年）の内の前半の2クールまでがシンが搭乗するインパルスガンダムであったことに対し、後半はストライクフリーダムに変わり、放映初期のスタッフクレジットのキラのキャスト表記はカガリなどよりも下であったが、49・50話のクレジットではキラが最先頭でシンは3番手となり、最終話予告の最後のコールも「フリーダム」であった。また、アイキャッチは一貫してキラとラクスの2人だけが映っている映像である。

最終的に、ガンダムシリーズとしては異例の主人公（とされた）側の勢力が一方的に敗北する結末を迎えた。

製作者側からはメカニック作画監督の1人である椛島洋介が、自身のブログhttp://blog.drecom.jp/nao73/ （2005年 9月20日確認）において「主人公はシンです」と主張したり、月刊誌『ニュータイプ』のコラム機動戦士ガンダムSEED RGB ILLUSTRATIONS DESTINY ISBN 978-4-04-853992-0で設定・シナリオ等担当の下村敬治が「キラこそが最も主役に相応しかったのではないか」などとコメントすることが起きている。